哈尔滨医科大学附属第二医院 心内科 张瑶教授

 

　　编者按：心力衰竭（HF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）都是危害人类健康的重要公共卫生问题。临床上HF合并COPD的病例亦不少见。HF和COPD两病有诸多相同或相似之处：吸烟是共同的危险因素，缺氧可作为发病机制中的公共环节，感染既是急性心力衰竭的诱因，又是COPD急性加重的病因，临床上又都可表现为劳力性呼吸困难。这些都给HF合并COPD的识别和诊断带来挑战。两病共存时治疗决策的选择也有难度，不免顾此失彼或投鼠忌器。HF合并COPD是否可以应用β受体阻滞剂？HF合并COPD时，应用β受体激动剂是否对会增加心血管不良事件风险？今天，《国际循环》邀请哈尔滨医科大学附属第二医院张瑶教授，带领读对HF合并COPD诊断和治疗时需注意的几个问题进行讨论。

 

 

　　COPD患者发生心血管疾病的风险增加。FEV1减低是COPD患者心血管死亡的独立危险因素。研究发现，FEV1每下降10%，心血管死亡率增加28%。另外，与无COPD的慢性HF（CHF）相比，合并COPD的慢性HF患者心血管死亡风险更高。

 

　　与单纯COPD患者相比，合并CHF者的功能残气量降低更显著。CHF患者心脏扩大、胸腔积液、肺静脉充血和肺部受压均可使肺脏功能受限。研究显示，COPD合并HF患者的死亡率是未合并HF的2倍。

 

　　HF和COPD同时发生，可能都与衰老和不健康的生活方式导致慢性全身性炎症反应相关。慢性全身性炎症过程可导致动脉粥样硬化疾病、HF以及COPD的进展。另外，在HF合并COPD患者中，已证实β受体阻滞剂使用不足和剂量不足，可能增加患者住院率和死亡率。

 

　　二、 如何鉴别COPD和HF？

 

　　临床中，明确诊断COPD和HF对治疗的选择起决定性作用，对预后的改善也有深远的影响。

 

　　01、临床基本特征

 

　　HF和COPD有很多共同点，包括危险因素（吸烟、高龄、肥胖）、症状（呼吸困难和咳嗽）和体征（肺部啰音和周围性水肿）。因此，仅通过临床表现、危险因素无法准确判断，但既往病史对疾病诊断有一定提示。

 

　　02、胸片

 

　　胸片既不能排除诊断，也不能确定诊断，诊断上仍存在误判性。

 

　　03、心电图

 

　　正常心电图可基本除外HF诊断，但无助于COPD的诊断，尽管有学者已阐述COPD患者心电图的诸多细微变化，但仍未证明它们的临床相关性。

 

　　04、肺功能测定

 

　　肺功能检查对明确是否存在气流受限有重要意义。在HF合并COPD患者中，只有约1/3的患者进行了肺功能测定。在吸入支气管舒张剂后，如果第一秒用力呼气容积占用力肺活量之比（FEV1/FVC）<0.70，则表明存在不完全可逆的气流受限，是COPD的必要诊断标准。但研究发现，符合COPD肺功能测定标准的患者中，多达25％的患者在进行重复测试时会得到正常范围的结果，导致未接受任何相关治疗。同时，在目前或既往有呼吸道症状、运动受限的吸烟者中，尽管肺功能结果正常，但在CT检查中发现仍有相当一部分有呼吸道疾病的证据。FEV1/FVC也会随着年龄的增长和HF的发生而进一步下降。2018中国HF指南建议，肺功能检查在HF患者病情和容量状态稳定3个月后进行，以避免由于肺淤血引起肺泡和支气管外部阻塞对检测结果的影响。

 

　　05、生物标志物

 

　　2016ESCHF指南和2018中国HF诊疗指南将B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）用于诊断检测列为IA类推荐。BNP＜35ng/L，NT-proBNP＜125ng/L，可排除慢性HF；BNP＜100ng/L，NT-proBNP＜300ng/L为排除急性HF的切点。排除性切点的慢性和急性HF的阴性预测值相似且很高，因此推荐使用切点值来排除HF。NT-proBNP受肾功能影响大，随着年龄增加，血中NT-proBNP水平会逐渐升高。2018中国HF诊疗指南指出，诊断急性HF时，NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能进行分层:50岁以下患者NT-proBNP>450ng/L，50岁以上NT-proBNP>900ng/L，75岁以上NT-proBNP>1800ng/L，肾功能不全(肾小球滤过率<60ml/min)时，NT-proBNP>1200ng/L。引起BNP升高的原因有很多，COPD便是原因之一，多项研究表明，有高达50％的COPD患者血浆利钠肽浓度升高。COPD患者中，无论他们是否已被确诊为HF，血浆利钠肽水平升高均可预示着更高的死亡率。对于COPD患者，高敏感肌钙蛋白-I血浆浓度升高，提示持续的心肌损害，也与心血管事件发生率高有关，但与COPD恶化无关。因此，目前不建议单纯利用血液生物标志物来鉴别COPD和HF，但生物标志物对诊断和鉴别诊断有重要的参考价值。

 

　　06、超声

 

　　超声心动图是判断血浆利钠肽升高的患者是否为心源性呼吸困难的重要检查。尤其对左心室射血分数降低或存在严重瓣膜疾病的患者，对指导HF治疗有重要意义。若左心室射血分数正常，左心房扩大或室壁增厚、左心室舒张功能异常，对诊断射血分数保留性HF有重要价值。COPD加重的患者也需做超声心动图，因为大约25％的COPD患者有潜在心脏问题。有研究报道肺部超声的“彗星尾征”有助于鉴别COPD和哮喘与HF引起的呼吸困难。

 

　　因此，COPD和HF的诊断要结合患者临床基本特征和辅助检查综合考虑，尽可能避免漏诊。

 

　　三、 HF合并COPD是否可以应用β受体阻滞剂？如何应用β受体阻滞剂？

 

　　β受体阻滞剂是慢性HF治疗的基石，β受体激动剂在COPD治疗中有举足轻重的地位。这两种药物药理作用相反，临床医生如何应对HF合并COPD的患者的治疗呢？

 

　　尽管COPD患者中心血管事件高发，HF合并COPD患者中，应用β受体阻滞剂的患者不到10%，而应用其他心血管药物（如ACEI、硝酸盐、强心药等）比例无明显差异。原因多是由于担心诱发支气管痉挛，而放弃了β-受体阻滞剂对心脏的保护作用。

 

　　一项荟萃分析研究得出结论，在COPD患者中使用心脏选择性β受体阻滞剂对FEV1、呼吸道症状或对β-2受体激动剂无明显的不良影响，建议在COPD患者中使用心脏选择性β受体阻滞剂。观察性研究还表明，无论气流阻塞严重程度如何，使用β受体阻滞剂都会降低患者死亡率和减少COPD加重。Du等对观察研究进行了荟萃分析，他们分析了1～7.2年治疗周期的15项队列研究，发现在COPD患者中使用β受体阻滞剂可以降低总死亡率，并且还可以降低COPD恶化的风险。研究证明，β受体阻滞剂可以降低单纯COPD患者以及COPD合并CHF的患者的死亡风险。

 

　　观察性药物中，最常用的β-受体阻滞剂包括比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛。比索洛尔和美托洛尔较卡维地洛有更高的心脏的选择性。Liao等研究发现，因COPD恶化住院的患者中，β受体阻滞剂的类型与住院率之间无相关性；β受体阻滞剂可使任何原因的死亡风险均显着降低；然而，与美托洛尔和卡维地洛相比，高剂量比索洛尔可明显降低CHF合并COPD患者的全因死亡率，且有统计学意义。其结果与其他研究一致，因为心脏选择性β-受体阻滞剂对FEV1、呼吸系统事件的影响甚微，而卡维地洛是一种心脏选择性较低的β-受体阻滞剂，其可通过阻断β2受体，干扰支气管平滑肌的放松。

 

　　在HF合并COPD患者中，是否应根据COPD严重程度调整β-受体阻滞剂的目标剂量需要进一步研究。且研究显示，β-受体阻滞剂的心脏选择性与剂量成反比，在更高的血浆浓度下，β1选择性可能会丧失。欧洲一项注册研究中，发现达到β-受体阻滞剂的目标剂量与更好的预后相关。同样，对HF-ACTION试验结果分析表明，更高的β-受体阻滞剂剂量而非更低的心率与改善的预后相关。但在一项23项HF试验的荟萃分析中，心率降低幅度与生存获益相关，而非β-受体阻滞剂剂量。这些数据表明，综合考虑可耐受的最大β-受体阻滞剂剂量和目标静息心率似乎是一种更合理的方法。与“目标剂量”相比，“目标效果”的概念可能会增加临床医生使用β-受体阻滞剂的信心。对于有症状的射血分数减低性HF（HFrEF）合并COPD的患者，如果无法通过β-受体阻滞剂滴定法安全地达到目标心率，则可以应用伊伐布雷定。

 

　　在COPD患者中使用心脏选择性β受体阻滞剂获益机制可能是：（1）与单纯HF患者相比，COPD合并HF患者的去甲肾上腺素水平更高，选择性β受体阻滞剂可通过与心脏β1受体结合，抑制去甲肾上腺素活性，减慢心率、抑制心脏重构，减少心律失常事件的发生。（2）β受体阻滞剂在免疫调节中起关键作用。研究显示，β受体阻滞剂可显著减少扩张型心肌病患者白细胞介素10和肿瘤坏死因子-α水平，虽然机制尚不确切，但减轻炎症可能是HF合并COPD应用β受体阻滞剂获益的另一机制。

 

　　因此，2018中国HF指南、2016ESCHF指南均建议，HF合并COPD的患者或怀疑有气道高反应的患者，建议使用心脏选择性β1受体阻滞剂，如比索洛尔、美托洛尔。COPD患者不应常规停用β受体阻滞剂，尤其合并HF等心血管疾病时。小剂量开始应用，同时密切观察气道阻塞症状。

 

 

　　β2受体激动剂是COPD患者的治疗药物，主要与吸入型激素和/或长效抗胆碱药联合应用。这些药物通过不同的机制使得支气管扩张，并有协同作用，在改善肺功能、提高生活质量和运动耐量以及减少COPD恶化方面已得到广泛认可。然而，长效β2受体激动剂对β2肾上腺素受体的刺激可导致静息性窦性心动过速，并可诱发COPD的患者发生心律失常。一些观察性研究和一项荟萃分析报告显示，COPD患者使用长效β2受体激动剂会增加其心血管疾病的患病风险。在一组HFrEF患者中，使用短效β2受体激动剂会增加HF住院和全因死亡率的风险。但是，一项对HF患者接受β2受体激动剂治疗进行回顾性研究显示，根据人群差异进行调整后，β2受体激动剂与长期死亡率无关。因此，在等待针对COPD合并HF患者的安全性研究之前，尤其是患有HFrEF和心律失常的患者，在支气管扩张剂治疗后的最初几周应密切监测。

 

 

　　HF合并COPD的患者的诊断和治疗仍具有挑战性，需结合患者临床特点、肺功能、超声心动图、生物标志物等手段综合考量。此外，对此类患者不应放弃心脏选择性β受体阻滞剂的使用，因为其获益远大于风险，若无法滴定其目标剂量，伊伐布雷定也是一个不错的选择。同时，在应用β2受体激动剂时，应对患者进行密切观察，避免心血管不良事件的发生。

 

　　专家简介

 

 

　　张瑶，教授，主任医师 ，博士研究生导师，FACC。哈尔滨医科大学附属第二医院心内科副主任。

 

　　社会任职：

 

　　现任黑龙江省医学会心衰专业委员会主任委员，黑龙江省医师协会心血管病学分会副主任委员，黑龙江省医疗保健国际交流促进会心力衰竭专业委员会副主任委员，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会常务委员，黑龙江省医师学会高血压学会常务委员，中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员，中国医师协会心血管分会心衰学组委员，“心力衰竭国际学院”特聘导师，中国医师协会心血管内科医师分会代谢性心血管疾病专业委员会委员，中华医学会心身医学分会双心学组委员，黑龙江省医学会心血管分会常务委员，黑龙江省心脏医学学会理事，黑龙江省医师协会毕业后教育与继续教育分会常务委员，《中华地方病学杂志》编委，《中华心力衰竭和心肌病杂志（中英文）》编委，中国医疗保健国际交流促进会心脏重症专业委员会委员，中华医学会哈尔滨市医学会医疗事故鉴定专家，首届“龙江名医”，首届“强基层优秀龙江名医”。

 

　　学术成果：

 

　　2002年哈尔滨医科大学博士毕业，2006年哈尔滨医科大学博士后出站。曾于日本金泽医科大学与美国迈阿密Miller医学院研修。作为通讯或第一作者共发表SCI文章13篇。论著2本，并参与国家卫生和计划生育委员会住院医师规范化培训教材《预防医学》的编写。主持课题8项，其中包括2项国家自然基金。作为负责人，曾获黑龙江省科技成果三等奖1项，黑龙江省教育厅科技成果二等奖2项，黑龙江省医疗新技术一等奖及三等奖各1项