风雨送春归，飞雪迎春到。
编者按：心肌淀粉样变（cardiac amyloidosis，CA）是一个罕见病，过去由于对CA的认识不足，常出现误诊、漏诊，导致患者失去早期干预的时机。2020年中国心血管健康大会上，山东大学齐鲁医院张运院士介绍了《心肌淀粉样变：最新进展2020》，北京医院杨杰孚教授分享了《罕见心肌病筛查及管理模式探索》，为加强对CA发病机制、诊断方法和干预措施的认识，提高CA的诊疗水平，本刊特整理如下。
CA是由异常折叠蛋白分子构成的不可溶性纤维沉积物在心肌间质聚集而导致的，以心力衰竭（心衰）、心律失常和心肌缺血为主要表现的临床综合征。然而，由于CA常累及多个系统，临床表现复杂，大多数心内科医师对于CA的认识较为模糊。
一、CA病因和发病机制
研究表明，导致CA的不可溶性淀粉样物质是异常β折叠的自体蛋白纤维，它们不溶于水，对蛋白水解有明显的抵抗力。在普通显微镜下，经刚果红染色的沉积物呈现透明的粉红色，但在偏振光显微镜下则显示为苹果绿色的双折光。实体标本呈现“全心厚”（图1）。
图1. CA显微镜下病理学表现
CA导致心衰的可能机制包括淀粉样沉积物对于心肌细胞的直接毒性、冠状动脉微血管病变、氧化应激、心肌细胞死亡和凋亡、淀粉样沉积物在心肌间质内的占位等。然而，CA的发病机制中仍有诸多问题尚未明了，如淀粉样物质产生、转运和清除的过程等，有待开展深入的基础研究。
二、CA临床分型
目前已报道的CA临床类型包括以下几种：（1）免疫球蛋白轻链（AL）型：CA最常见类型，AL由骨髓单克隆性浆细胞分泌，游离型单链显著增多；（2）转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）型CA：较常见，分为突变型（ATTRm）型CA和野生型（ATTRwt）型CA；（3）血清淀粉样蛋白A（AA）型；（4）载脂蛋白A1型；（5）免疫球蛋白重链型；（6）纤维蛋白原α链型。
AL型和ATTR型占95%以上，因此在临床实践中应高度关注这两种类型的CA，同时应注意不同类型CA的治疗和预后不同。
三、流行病学
AL型CA又称为原发性心脏淀粉样变，是最常见、最凶险的CA类型。AL型每年新确诊病例约3 000例，其中30%~50%的患者有心脏受累症状，10%~15%与多发性骨髓瘤相关 。AL型CA从出现症状到死亡的平均时间为6个月，而诊断明确的胰腺癌患者的平均生存时间约为8个月。因此，AL型CA堪称为"心脏病中的胰腺癌"。然而，AL型CA患者如果能够获得及时诊治，病程可延长至6年，故早期诊断临床意义重大。
ATTR型CA的发病率低于AL型CA，其中ATTRwt型CA的发病率高于ATTRm型CA 。尸检结果显示，约25%的80岁以上老年人心脏中有转甲状腺素蛋白（TTR）纤维沉积。ATTR型CA的患病率在HFpEF患者中约为13%，在严重主动脉瓣狭窄患者中约为16%，在肥厚型心肌病患者中约为5%，在腕管综合征患者中为7%~8% 。此外，老年人ATTR型CA的患病率远高于以往的估测，但其预后显著好于其他类型CA，平均生存时间可达6年。
四、CA临床表现
淀粉样变性可累及多个脏器，其中心脏和肾脏约占70%。国人CA临床研究的荟萃分析显示，CA男性发病率高于女性（2.87∶1），发病平均年龄为55.7岁 。CA早期临床表现为乏力、劳力性呼吸困难、颈静脉怒张、外周水肿、胸腹水、心包积液、心房内血栓形成。疾病晚期可出现顽固性低血压、晕厥、心绞痛、心律失常、下肢跛行、体位性低血压和周围/自主神经病变。
虽然CA患者心衰的体征缺乏特异性，但一些特殊体征增加了早期诊断的可能性。约10%的CA患者有明显的舌体肥大，即"巨舌症"，肥大的舌体边缘可见齿痕，少数患者甚至出现下颌部肿大，影响呼吸和咀嚼功能。此外还包括眶周紫癜、双侧对称性感觉神经异常，手部疼痛麻木等(图2)。
图2. AL型临床特殊体征
五、CA的诊断技术
1、心电图
在心衰的患者中，如心电图同时出现肢体导联QRS低电压和V 1 ~V 3 导联R波电压递增不良，即所谓"低电压+前间壁"，应高度疑诊AL型CA。此外，CA患者还可能出现心房颤动、房室传导阻滞、房性或室性早搏、束支阻滞等多种心电图异常表现。
2、超声心动图
超声心动图是CA的一线筛查指标。CA具有限制性心肌病的典型的超声心动图表现，即所谓的僵心综合征 。主要表现为：（1）全心肥厚：左右心室室壁普遍增厚，研究显示左室壁平均厚度常≥15 mm，且ATTRwt型更显著，房间隔亦常增厚。（2）心肌回声呈沙粒状闪光，尤以室间隔和左心室后壁为著。（3）CA早期左心室射血分数（LVEF）正常，AL型LVEF短期迅速下降（平均每月下降约5%），晚期LVEF常<30%。因此，如左心室肥厚患者出现不明原因LVEF快速下降应警惕AL型CA的可能。
3、心脏磁共振（CMR）
CMR可用于：（1）心脏形态评估：CMR常显示左右心室室壁弥漫性增厚。（2）左心室功能评估：准确测量LVEF，尤其对于肺气肿和左心室肌小梁较多的患者。（3）心肌坏死评估：CMR钆延迟显像技术（LGE）可显示广泛的心内膜下显像增强，提示心肌组织纤维化（约占42%），严重者可见室壁弥漫性粉尘状或透壁性显像增强。
4、放射性核素显像
近年研究发现，99Tcm-二羧基丙烷二磷酸盐（DPD）和 99Tcm-焦磷酸盐（PYP）与ATTR型CA患者心肌中沉积的TTR具有更高的亲和力，因此ATTR型患者中99Tcm-DPD/PYP心肌显像的密度显著高于骨组织，这一特征对于ATTR型CA诊断的敏感度和特异度均较高，从而避免了此型患者的创伤性EMB检查，同时可用于AL型和ATTR型CA的鉴别诊断（图3）。
图3. 放射性核素显像
5、生物标志物检查
在超声心动图显示左心室肥厚的患者中，如血浆B型利钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平与心衰程度不成比例的升高，且合并肌钙蛋白（Tn）水平升高，则高度提示CA 。
另外血、尿免疫固定电泳及免疫球蛋白游离轻链的联合测定，对于诊断AL型CA的敏感度可达99%。如血、尿检测游离轻链阴性可基本排除AL型CA。
6、骨髓检查和组织活检
在临床实践中，可从脐周皮下脂肪、骨髓、肾脏、唾液腺、直肠黏膜中获取活检标本，其中脐周脂肪活检简便、易行，但其阴性结果不能除外CA。各种组织活检的阳性率从高到低依次为：导致症状的器官>95%、脂肪75%~80%、骨髓50%~65%。如临床检查高度怀疑CA但心外组织活检阴性，可行心肌活检以明确诊断。
六、CA的鉴别诊断
CA易误诊为肥厚型心肌病、急性冠状动脉综合征、急性心肌炎等。由于CA的诊断和治疗涉及心脏病学、神经病学、肾脏病学、血液病学等多个学科，在大型综合性医院建立一个专门从事CA诊治和管理的多中心专家团队十分必要。
七、CA的治疗
CA治疗一直面临晚期AL型CA治疗效果不佳、ATTR型CA缺乏特效药物的严峻问题。常规治疗心衰的利尿剂和“金三角”对CA疗效不佳，唯有抑制前体蛋白合成或清除淀粉样物质才能从根本上治疗CA，这被称为CA的源头治疗。
1、AL型CA
治疗药物和方法：（1）硼替佐米：蛋白酶体的高选择性、可逆性抑制剂，可抑制异常蛋白轻链生成。（2）左旋苯丙氨酸氮芥：多发性骨髓瘤的首选治疗药物。（3）类固醇：地塞米松。（4）免疫抑制或调节剂：环磷酰胺、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺等。（5）自体造血干细胞移植治疗（ASCT）。根据我们的经验， CA患者的化疗应从小剂量开始，硼替佐米联合地塞米松的方案较为安全、有效。
2、ATTR型CA
ATTR型CA的治疗药物主要针对3条途径，即抑制TTR的肝脏合成、稳定循环中的TTR和降解并重吸收淀粉样纤维（图4）。
（1）Patisiran是一种针对异常TTR的靶向小干扰RNA（siRNA）药物，通过抑制基因转录降低异常TTR的生成，其脂质复合物注射液已批准用于成人ATTRm引起的周围神经病变的治疗。
（2）反义寡核苷酸药物（Inotersen）已获批用于同一指征。
（3）氯苯咗酸（tafamidis）是TTR四聚体稳定剂， 2019年美国FDA批准tafamidis用于成人ATTR型CA的治疗，这是FDA批准的首个用于ATTR型CA治疗的药物，标志着ATTR型CA治疗的巨大进步。2020年tafamidis在中国获批，用于治疗成人野生型及遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。
图4.TTR型药物作用靶点
由于95%的TTR产生于肝脏，对于ATTRm型尤其是Val30Met突变型CA可考虑进行原位肝移植（OLT），OLT后20年患者存活率>50% ，但OLT后心功能异常仍不能完全逆转。对于非Val30Met基因突变引起的CA患者，应考虑肝脏、心脏联合移植。
八、CA的预后
依据美国梅奥诊所预后分级，对三个预后指标NT-proBNP＞1800ng/L、cTNT＞0.025 ng/mL、dFLC＞180mg/L进行判断，分为四期，每期预后不良程度不同（表1）。也可根据血液病、心脏、肾脏对治疗的反应进行判定分级，也会不同程度地影响预后。
表1. 梅奥诊所AL型预后分级
九、我国CA临床研究
中国心脏淀粉样变注册研究（CCARS），旨在了解我国CA的疾病负担和预后，为建立规范的诊断和治疗方法提供依据，并希望在此基础上构建全国CA临床研究协作组。北京协和医院负责建设的国家级罕见病在线注册登记平台业已启动AL型和ATTRm型CA注册研究。这些研究的开展，将有助于提高我国临床医师对于CA的认识、诊断、治疗和研究水平。
十、CA筛查及管理模式探索
CA在心脏罕见病当中发生率高，主要分为两类，AL型因其由骨髓单克隆性浆细胞分泌，故常见于血液科，容易诊断；ATTR-CM在老年人中常见，极易误诊、漏诊，但中国尚无ATTR-CM流行病学数据。北京医院的研究显示，≥85岁的高龄老年人心肌有淀粉样物质沉积，且在HFpEF病例中的比例较高，淀粉样物质可能是老年人HFpEF的重要病因（图5），然而这部分患者生前几乎没有被诊断或怀疑心肌淀粉样变。
图5
VA之所以诊断困难，原因在于，其一，认识有限，临床重视不足，正如张运院士形容的，闭着眼睛一个没有，睁开眼睛到处都是；其二，临床表现不典型，老年人常出现多个合并症；其三，缺乏特异性诊断方案。
开展罕见心肌病的筛查和管理，进而早发现、早治疗具有非常重要的临床意义。依托心衰中心平台可对这类罕见心肌病进行筛查，目前全国心衰中心注册单位超1500家医院，通过认证427家，覆盖了全国所有省市。只要临床医生重视CA，提高对疾病的认识，了解其临床特征，加强疾病筛查、早期治疗以及长期管理，一定能够改善患者生活质量，降低死亡率。
参考资料：
提蕴 张运. 提高心脏淀粉样变的诊治水平. 中华心血管病杂志，2020，48 (04): 265-270
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