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JAMA综述:急性心肌炎的诊治进展

作者:国际循环网   日期:2023/4/21 14:31:45

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急性心肌炎是非缺血性病因引起的心肌组织的炎性疾病,症状出现时间不超过3个月。较多见于年轻患者,但各年龄段均可发病。心肌炎病因包括病毒感染(冠状病毒、流感病毒等)、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)、药物(如免疫检查点抑制剂)和疫苗(如mRNA新冠疫苗或天花疫苗),临床表现和预后差异大。强调及时治疗,有发展为急慢性心力衰竭的风险。目前尚无敏感且特异的无创性诊断检查可确诊,心血管磁共振成像(CMR)和心内膜心肌活检(EMB)非常重要。近期,JAMA杂志发表了一篇综述,共纳入1982年1月1日至2022年12月7日期间发表的98篇文献,总结了目前有关急性心肌炎诊断和治疗的证据。

 

流行病学

 

急性心肌炎最常见的病因是病毒感染,约18%-80%的患者有流感样症状、呼吸道症状和胃肠道症状等前驱症状。在纳入651例急性心肌炎患者的2个注册研究中,7%的受试者患有自身免疫性疾病引起的心肌炎。约1%接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者出现急性心肌炎。

 

根据以色列卫生保健组织数据库,在接种新冠BNT162b2 mRNA疫苗的250万人中有54人患急性心肌炎,更常见于16-29岁的男性。根据纳入4200多万人的英国数据库,新冠感染者接种疫苗后患急性心肌炎的风险较低(RR 5.97 vs 11.14 )。

 

急性心肌炎的病因存在地区差异。全球每年约有9600万人感染登革热,南亚和东南亚尤为常见。登革热病毒感染的症状包括轻度发热和休克综合征。基于肌钙蛋白升高和超声心动图异常,巴基斯坦和印度4%-7%的登革热住院患者报告有登革热相关急性心肌炎。与无心肌炎的登革热感染患者相比,心肌炎与住院时间延长和死亡率增加有关。需要注意的是,严重登革热特征包括出血和毛细血管血浆渗漏导致的休克,表现可与急性心肌炎重叠。急性心肌炎常见病因特征见表1。

表1. 急性心肌炎最常见病因的特征:队列研究结果

 

病理生理学

 

心肌炎由感染或非感染因素引起,始于免疫介导的心肌损伤。随后的免疫细胞激活导致炎症进展,从而导致心肌病理重塑和功能障碍。8%-16%的心肌炎患者存在与扩张型或心律失常型心肌病相关的致病性遗传变异。与无基因变异的急性心肌炎患者相比,急性心肌炎心脏桥粒中的致病基因,如桥粒蛋白(DSP)基因,以及心脏肌节中的致病基因,如TTN基因,与预后较差相关。针对心脏抗原的自身反应性T细胞可促进免疫检查点抑制剂相关心肌炎。

 

临床表现

 

在纳入2674例心肌炎患者的9个注册研究中,急性心肌炎患者中位年龄通常在30-45岁,约60%-80%为男性。女性发病年龄较大,中位年龄42-45岁。女性和男性临床表现相似。约82%-95%的心肌炎患者报告胸痛,19%-49%报告呼吸困难,58%-65%出现发热,5%-7%出现晕厥。约3%-9%的急性心肌炎患者发生心源性休克。急性心肌炎临床表现详见表1。

 

急性心肌炎的诊断

 

急性心肌炎临床病史通常包括突发胸痛、呼吸困难、发热和偶尔晕厥。实验室检查结果包括高灵敏度肌钙蛋白和C反应蛋白等炎性标志物升高、ST-T段心电图改变和超声心动图室壁运动异常,尤其是下壁和侧壁。CMR联合或不联合EMB可确诊急性心肌炎(表2)。对于出现室性心律失常、2度和3度房室传导阻滞、对药物治疗无反应的急性心力衰竭或心源性休克者,应行EMB以确诊,并排除巨细胞性心肌炎等高危组织学表现。此外,免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者可能需要EMB检查,以评估使用免疫检查点抑制剂的额外治疗是否恰当。大多数心肌炎可通过CMR诊断。

表2. 成人疑似急性心肌病患者诊断评估

与急性心肌炎相关的因素包括心肌炎或心肌病家族史、最近暴露于氯氮平或免疫检查点抑制剂等药物、疫苗(如mRNA新冠肺炎和天花疫苗)、有毒物质(如苯丙胺、蝎子咬伤)和某些感染。心肌炎可能发生于摄入生肉后被寄生虫感染、前往登革热流行地区及莱姆病患者。

 

62%-96%的急性心肌炎患者心电图检查结果异常。约58%-70%的急性心肌炎患者出现类似于急性心肌梗死中观察到的ST段抬高。约64%-100%的患者高敏肌钙蛋白I或T水平升高。约54%-99%的患者C反应蛋白水平升高。血清学可鉴别莱姆病心肌炎和HIV相关心肌炎。

 

超声心动图、MRI和PET

 

在超声心动图上,符合心肌炎的变化包括心肌壁厚度增加和心肌回声异常。心肌炎症可导致壁厚和颗粒回声。其他变化包括轻度节段性运动功能减退(通常累及下壁和侧壁)、舒张功能障碍和心包积液。最近发现超声心动图全局纵向应变与急性心肌炎患者在CMR上检测到的水肿相关。心肌炎病程早期,LV大小一般正常,约75%的患者LV射血分数(LVEF)保留。在发病最初几天内,心功能可能会迅速下降。

 

急性冠状动脉综合征(ACS)是疑似心肌炎患者应排除的主要诊断。约46%-95%的急性心肌炎成人患者接受冠脉造影或冠脉CT检查,该人群通常有心血管危险因素,超声心动图显示胸痛伴ST-T改变或节段性室壁运动异常。对于较年轻的个体,冠脉造影/CT还可排除冠脉解剖异常或自发性冠脉剥离,例如在妊娠或产后。虽然冠脉CT有助于评估ACS,但心动过速、心律失常和血流动力学不稳定,可能会导致运动伪影或较差的图像质量,影响分析结果。由于其无创性,CMR通常比EMB更受青睐。PET可用于诊断心脏结节病伴心肌炎,其特征为示踪剂在肺、淋巴结和心肌中摄取;也可用于诊断全身性自身免疫性疾病相关心肌炎。在这些患者中,观察到心肌和其他受累器官(如特定血管炎中的主动脉壁)中示踪剂的摄取。

 

心内膜活检诊断心肌炎

 

指南建议将EMB作为不明原因急性心肌病并发血流动力学不稳定、晚期房室传导阻滞或室性心律失常患者以及1至2周内对药物治疗无反应的患者的一线诊断方法(推荐类别:I,证据水平:B)(图1)。当临床怀疑为急性心肌炎时,EMB诊断敏感性最高。在高达74%的临床疑似心肌炎和心源性休克患者中,EMB与心肌炎的组织学诊断相关。常规急性心肌炎的EMB检查在右心室的荧光镜引导下进行,也可以进行电解剖标测引导的右侧或左侧EMB,其中EMB由与特定心腔内解剖位置相关的心内电激活信号引导,这可能对室性心律失常患者有帮助。

图1. 临床疑似急性心肌炎患者心内膜心肌活检与心脏磁共振的适应症比较

心肌炎的组织学标准称为Dallas标准,由心肌免疫浸润、非缺血性肌细胞死亡和死亡肌细胞附近的免疫细胞三重标准组成。欧洲心脏病学会心肌炎标准是基于EMB至少存在14/mm2 CD45+炎性细胞,包括至少7/mm2 CD3+T细胞。免疫细胞通常由淋巴细胞和巨噬细胞组成。组织学有助于根据活检中出现的优势细胞和特异性细胞将心肌炎分为淋巴细胞性心肌炎、嗜酸性粒细胞性心肌炎、巨细胞性心肌炎或心脏结节病。淋巴细胞性心肌炎是心肌炎最常见的组织学类型。大约70%至75%的LV收缩功能障碍患者的心肌浸润有T淋巴细胞和巨噬细胞。嗜酸性心肌炎的特征是嗜酸性细胞与淋巴细胞共存。巨细胞性心肌炎的特征为大量T淋巴细胞浸润、多核细胞和少量嗜酸性粒细胞。大约3%的急性心肌炎患者有心脏结节病。

 

EMB并发症通常包括室上性心律失常、穿孔导致的心包积液或心包填塞以及短暂性心脏传导阻滞。据每年至少进行35-40例EMB的医疗中心报告,总并发症发生率为1%或更低。

 

急性心肌炎的治疗

 

急性心肌炎的治疗主要取决于急性程度、严重程度、临床表现和病因。急性心肌炎分为复杂型和非复杂型。复杂型心肌炎患者存在LV收缩功能障碍、急性心力衰竭、室性心律失常、晚期房室传导障碍或心源性休克(图2)。非复杂型心肌炎患者通常表现为胸痛,可使用阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDs)缓解。

图2. 根据简单或复杂表型分层的成人急性心肌炎患者的管理方法

急性心肌炎并发传导障碍,包括2度和3度房室传导阻滞,或室性心律失常,如持续性室性心动过速和室颤,可能需要起搏器、抗心律失常药物(如胺碘酮)或除颤。在LVEF正常或接近正常者出现晚期传导异常的心肌炎,可能由莱姆病、免疫检查点抑制剂或结节病引起。应进行病因治疗。对于LVEF降低且血流动力学稳定者,建议使用血管紧张素转换酶抑制剂、β-阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、血管紧张素受体-肾素抑制剂和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂治疗心力衰竭。严重LV收缩功能障碍者通常需要使用去甲肾上腺素、肾上腺素或米力农等正性肌力药物,或临时机械性循环支持,如主动脉内球囊反搏、体外膜氧合或主动脉内轴流泵。多中心注册研究报告接受机械循环支持的暴发性心肌炎患者短期无移植物存活率为66%-76%。如果2至3周后仍未脱离临时机械循环支持,则可考虑长期LV辅助装置或紧急心脏移植。确诊心肌炎后接受心脏移植患者的长期预后与其他病因相似。部分患者在心脏移植后心肌炎复发,例如5%的心脏结节病患者和8%的巨细胞性心肌炎患者出现复发。

 

皮质类固醇治疗急性心肌炎存在争议,尚无高质量证据支持这一治疗方式。只有1项随机临床试验评估了免疫抑制对急性心肌炎的疗效,与常规心衰治疗(n= 47)相比,泼尼松联合硫唑嘌呤或环孢素治疗24周(n = 64)并未显著改善死亡率。

 

年轻人群中,由急性心肌炎引起的心源性猝死发生率约为6%-10%。对于心肌炎后室性心律失常风险较高者,如最初表现为室性心动过速或经组织学证实为心脏结节病或巨细胞性心肌炎者,可考虑植入植入式心律转复除颤器(ICD)。高强度体育锻炼可能会加重心肌炎,指南建议在诊断后3-6个月内限制竞技运动或剧烈体育活动。在诊断急性心肌炎后的6个月随访中,临床医生可能会测量肌钙蛋白水平并进行ECG动态监测、超声心动图和CMR检查,以评估心脏功能、残余心肌水肿和心肌瘢痕的大小(图2)。通常在恢复活动前需要进行平板运动试验,但没有临床试验证据支持这一建议。

 

特殊类型心肌炎的治疗

 

系统性自身免疫性疾病所致心肌炎

 

通常采用皮质类固醇作为一线治疗,对于表现复杂的患者,可保留较高剂量或额外的免疫抑制治疗(图2)。

 

免疫检查点抑制剂相关心肌炎

 

停止免疫检查点抑制剂治疗,并开始大剂量静脉注射皮质类固醇,治疗免疫检查点抑制剂相关的急性心肌炎。其他治疗包括抗胸腺细胞球蛋白、阿巴西普和阿仑单抗,但没有临床试验证明疗效。

 

巨细胞心肌炎

 

采用免疫抑制治疗,包括抗胸腺细胞球蛋白、环孢霉素阻断T细胞浸润心肌,联合大剂量静脉注射甲基强的松龙。一些低质量证据表明免疫抑制治疗对巨细胞心肌炎患者有潜在获益,但尚无随机临床试验证据。

 

结节病致心肌炎

 

结节病引起的急性心肌炎通常采用皮质类固醇治疗。甲氨蝶呤是对皮质类固醇无反应的结节病和心肌炎的二线治疗药物。其他二线或类固醇治疗包括硫唑嘌呤和抗肿瘤坏死因子抑制剂。

 

嗜酸细胞性心肌炎

 

通常采用皮质类固醇治疗伴嗜酸性粒细胞浸润的心肌炎,但无随机试验证据。对136例非嗜酸性粒细胞增多综合征继发的嗜酸性粒细胞心肌炎病例进行的系统分析表明,与未接受任何免疫抑制治疗相比,皮质类固醇与较低的住院死亡率相关(9.9% vs 65.7%,P < 0.001)。皮质类固醇以外的特定治疗以相关临床疾病为依据,如嗜酸性粒细胞增多性肉芽肿病伴多血管炎、蠕虫感染(如弓形虫病)和嗜酸性粒细胞增多综合征的骨髓增生性变体(表1和表3)。

表3.成人急性心肌炎的潜在疗法

急性心肌炎的预后

 

急性心肌炎死亡率约为1%-7%。无并发症急性心肌炎的住院死亡率约为0%,而有并发症急性心肌炎的患者住院期间死亡率或5年时心脏移植率分别约为12%和15%。在174例经组织学证实的急性心肌炎患者中,左室和右室衰竭均与死亡或心脏移植有关。在纳入163例经组织学证实的暴发性心肌炎患者的回顾性研究中,伴有心源性休克的暴发性心肌炎在住院60天和7年后的估计死亡率或心脏移植率分别为28%和48%,与死亡率增加或心脏移植相关的因素为QRS EMB巨细胞性心肌炎、初始ECG间期大于120 ms、以及除主动脉内球囊反搏外的临时机械循环支持(表1)。在156例室性心律失常的急性心肌炎患者中,与心源性猝死和室性心律失常相关的特征包括持续性室性心动过速、≥2个心肌节段纤维化以及初始CMR无水肿。

 

在19-90个月的随访期内,心肌炎复发或室性心律失常发生率约为3%-9%。在374例心肌炎患者中,与无室间隔纤维化者相比,室间隔纤维化与较高的心源性猝死、ICD治疗、复苏性心脏骤停或因心力衰竭住院(16% vs 8%)相关。在一项纳入183例心肌炎患者的研究中,95%发生心源性猝死的患者出现心肌纤维化,而非心源性猝死的患者为41%。在97例急性心肌炎患者中,36例桥粒基因变异(尤其是DSP)者在5年时死亡、室性心律失常和复发性心肌炎风险为62.3%,而非变异者为17.5%。

 

54例因新冠肺炎和急性心肌炎住院患者中,120天死亡率为6.6%。接种mRNA新冠疫苗后,急性心肌炎患者死亡率约为1%。在一项纳入122例急性心肌炎病例的药物警戒研究中,免疫检查点抑制剂相关心肌炎与高达50%的死亡率相关。

 

儿童急性心肌炎

 

儿童急性心肌炎的发病率约为每年每10万人2例。据估计,41%-69%的患儿在发病前有病毒前驱症状。遗传变异似乎与心肌炎风险相关。在20例经组织学证实的表现为LV扩张的心肌炎患儿(中位年龄1.4岁)中,22%具有致病性遗传变异,包括DSP和TTN基因。213名5岁以上儿童中,72%-80%的急性心肌炎患儿为男孩。

 

小儿急性心肌炎最常见的症状是乏力(25%-70%)、胃肠道症状(恶心/呕吐或腹痛;28%-48%),呼吸困难(22%-25%)。胸痛发生率约为24%-42%。约31%-58%发热先于心肌炎出现。

 

儿童心肌炎的诊断通常基于肌钙蛋白水平升高、ECG变化以及超声心动图结果。ECG和超声心动图结果与在成人相似。CMR和EMB并不常用。儿童急性心肌炎的鉴别诊断包括川崎病、严重脓毒症、特发性心肌病、原发性室性心律失常和儿童新冠肺炎相关多系统炎症综合征。在中低收入国家,鉴别诊断包括风湿性心脏炎。

 

目前尚无高质量的证据指导儿童急性心肌炎的治疗。静脉注射免疫球蛋白常用于伴有心功能不全或室性心律失常的急性心肌炎患儿。约25%的心肌炎患儿使用经验性皮质类固醇治疗,但没有临床试验证据支持。

在898名心肌炎儿童中,约2%-13%死亡或需要心脏移植,预后因发病年龄和心肌炎病因而异。在623名因mRNA新冠疫苗相关心肌炎入院的美国青少年中,心肌炎死亡率为0%(中位年龄16-17岁;35名诊断肠道病毒性心肌炎的新生儿中,男性患病率为88%-91%)-约31%(中位年龄7天;男性患病率71%)。

 

总结

 

全球每年每10万人中约有4-14人感染急性心肌炎。一线治疗取决于紧急程度、严重程度、临床表现和病因。皮质类固醇常用于特定类型的心肌炎(如嗜酸性粒细胞浸润或巨细胞浸润)治疗,但没有高质量证据支持。需要进行进一步随机临床试验,探索急性心肌炎的最佳治疗方案。

参考文献

Ammirati E, Moslehi JJ. Diagnosis and Treatment of Acute Myocarditis: A Review. JAMA. 2023;329(13):1098–1113. doi:10.1001/jama.2023.3371IF: 157.335 Q1

版面编辑:张冉  责任编辑:彭龙妹


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