血管钙化是心血管疾病中的磷酸钙沉积过程，严重危害人类健康，除衰老外，与动脉粥样硬化、高血压、主动脉瓣狭窄、冠状动脉疾病、糖尿病及慢性肾脏疾病等多种疾病的病理过程相关，是心血管事件发生的有力预测因素。其发生机制复杂，既往机制研究揭示了血管平滑肌细胞转分化、磷和钙环境及基质囊泡对血管钙化进展的重要性，然而血管钙化的潜在分子机制仍需阐明。血管钙化目前尚无有效的治疗手段，但最近证据表明，其不是被动的不可逆合并症，而是受多因素调节的主动过程。一些针对潜在分子机制的潜在方法为血管钙化的治疗带来希望。近期，中山大学附属第八医院黄辉教授团队发表综述，重点关注血管钙化与潜在细胞和分子机制的关系，例如慢性炎症、内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍、铁稳态、程序性细胞死亡（PCD）及其他细胞代谢动力学，汇总了血管钙化信号通路的最新研究，以探索可能的分子机制，旨在促进血管钙化的预防和治疗。

一、血管钙化的分子机制

血管钙化炎症的分子机制

炎症是生物体在面对感染、损伤或其他有害状况时最基本和最重要的免疫反应之一，由一组复杂的介质驱动，如氧化应激、羰基应激、C反应蛋白（CRP）和各种细胞因子。然而，炎症也会引起不良反应，从而加剧组织损伤。最近科学研究提出，慢性炎症是衰老和年龄相关疾病的主要危险因素。促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α[TNF-α]、白细胞介素[IL]-1β、IL-6、环加氧酶[COX]-2、诱导性一氧化氮合酶）的持续上调可激活下游炎症信号通路，促进疾病进展。以前研究发现，血管钙化在多方面受到炎症调节。包括炎性细胞因子的作用、炎症触发血管平滑肌细胞（VSMC）向成骨表型转化、炎症调节羟基磷灰石沉积过程等。综上，全身炎症和局部炎症对血管钙化的发病机制至关重要。

内质网应激对血管钙化的影响

内质网应激（ERS）参与多种疾病进程，是一种泛在的病因机制，内质网应激是细胞的重要防御机制，最大限度地对抗内外源性的应激，应激可激活下游信号使得蛋白折叠功能恢复或细胞死亡，在多细胞动物中，持久或者强烈的内质网应激会引发程序性细胞死亡或者凋亡。然而，持续存在的ERS状态正在成为越来越多的疾病关键因素，包括血管钙化、肺动脉高压、动脉粥样硬化、代谢性疾病和癌症。有研究表明，ERS可以通过多种信号通路促进血管钙化的进展。本文讨论了ERS对血管钙化的影响机制，包括ERS调控VSMC向成骨表型转化、调节血管钙化中细胞外囊泡 （EV）的释放、介导血管钙化中的细胞凋亡、参与自噬介导的血管钙化、桥接细胞铁死亡和血管钙化等。总之，ERS通过复杂的分子机制和不同的信号通路促进血管钙化的进展（图2）。

线粒体功能障碍对血管钙化的作用

线粒体在能量产生、细胞代谢、肿瘤和衰老中起着重要作用。大量研究表明，血管钙化与线粒体功能障碍有关。通过甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（mPTP）打开频率、透射电镜下线粒体膜电位及其形态、ATP的产生和耗氧率的测量，报道了过度裂变和稀缺线粒体自噬会破坏线粒体的正常结构并损害吸气功能。这个过程可以通过核受体亚家族4组A组成员1（NR4A1）沉默逆转。然而，NR4A1/DNA–PKcs/p53通路激活加速了VSMC的成骨表型转变和钙沉积。因此，保护性线粒体自噬可抑制线粒体功能障碍并延缓血管钙化的进展。在血管钙化引起的CKD存在时，减轻神经元线粒体功能障碍可能是治疗神经退行性疾病的有用靶点。最近一项研究发现，槲皮素可通过抑制线粒体裂变来减弱血管钙化。不仅槲皮素，α硫辛酸可通过逆转线粒体功能障碍和恢复Gas6/Axl/Akt生存通路来减弱血管钙化。线粒体功能障碍对血管钙化影响的一种机制是对钙和磷酸盐超负荷的反应，这种超负荷使衰老的VSMC进入促炎状态。基于上述文献，线粒体功能障碍被视为血管钙化的关键原因（图3）。

铁稳态与血管钙化的关系

铁参与细胞的许多生物活动。铁稳态在调节骨骼发育和代谢方面的新兴作用已被许多临床试验阐明。“铁假说”于1981年首次提出，表明较高水平的储存铁会促进心血管疾病，而缺铁可能具有动脉粥样硬化保护作用。“FeAST”试验证明，与减铁治疗相关的全因死亡率及死亡、非致死性心肌梗死和卒中的风险显著降低。然而，补铁似乎是治疗慢性肾病伴发血管钙化相关贫血的关键。这一“悖论”吸引了大量研究追求细胞内巨噬细胞铁对血管钙化的影响。最近，大量研究发现，铁稳态可以影响炎症过程、ERS和线粒体功能，以调节血管钙化。慢性炎症、ERS和线粒体功能障碍是血管钙化发病机制的基础。这些发现证实了铁稳态对血管钙化的重要性。

细胞死亡对血管钙化的影响

VSMC在血管钙化发展中起着举足轻重的作用。据报道，NLRP3介导的VSMC细胞焦亡参与了鸢尾素对抗血管钙化的分子保护机制。另有研究表明，在AGEs诱导后，HASMCs钙化在Atg7−/−动物模型中重新染色。Atg7被认为是一种自噬抑制剂，表明自噬是糖尿病相关血管钙化的重要机制。

1）铁死亡与血管钙化：铁死亡(ferroptosis)是近年发现的一种铁离子依赖的由脂质过氧化引起的程序性细胞死亡形式；被描述为一种自噬性细胞死亡过程。自噬通过调节细胞内铁稳态和活性氧产生，在诱导铁死亡发生过程中发挥核心作用。最新研究显示，铁死亡可能是炎症的起始因素，或者至少具有促炎作用。考虑到炎症的相互关系，假设铁死亡可能具有导致血管钙化的相同炎症过程。

2）线粒体功能障碍在铁死亡和血管钙化间的作用：汇总分析研究结果可知，铁死亡可以通过抑制线粒体功能障碍作为血管钙化治疗的靶标。

3）铁稳态对铁死亡和血管钙化的影响：随着铁死亡的探索，铁稳态已成为一种有前途的治疗策略。结合铁稳态对铁死亡的特殊性和重要性，我们认为铁死亡为血管钙化的分子机理研究提供了新的见解。

如上所述，在机制和临床研究中，血管钙化和细胞死亡在炎症、内质网应激、线粒体功能和铁死亡方面有许多共同点。

血管钙化的代谢失衡

大量证据表明，Ca-P代谢失衡是血管钙化病理生理学的原因。磷酸盐浓度过高和焦磷酸盐缺乏与Ca-P失衡有关。ATP是能量供应和细胞外焦磷酸盐的主要来源，可能会增加焦磷酸盐浓度以抑制血管钙化。最近一项研究认为，无机磷酸盐（Pi）诱导的血管钙化的分子机制与血浆和线粒体磷酸转运蛋白有关。针对介导血浆和线粒体Pi内流的转运蛋白的治疗策略可预防血管钙化。据报道，去泛素化酶BRCC36通过与Wnt信号通路的主要效应蛋白β-连环蛋白直接相互作用，降低细胞核中β-连环蛋白磷酸化活性，从而抑制血管钙化。镁最近被发现是细胞外基质矿化的重要钙化蛋白颗粒，纠正镁失衡可能为预防血管钙化提供有希望的新临床工具。一项病例对照研究使用代谢组学分析揭示精氨酸/脯氨酸代谢可能是诱导血管钙化的可靠机制。

二、血管钙化的分子信号通路

分子信号通路影响各种细胞过程，如代谢、基因表达或铁通道活性。在一项体外血管钙化研究中，有88个基因上调，而在促红细胞生成素（EPO）治疗后的转录组测序中检测到59个基因下调。GATA6转录因子、BMP2、RUNX2、骨桥蛋白（OPN）和骨钙素（OCN）被认为是与骨形成相关的基因。本文展示了一些影响血管钙化进展的重要分子信号通路。

BMP 和 Runx2 信号通路

BMP家族被认为在血管钙化的发展中起着关键作用。BMP通过与BMP I型受体A（BMPR1A）结合发挥其生物效应。白细胞介素增强因子3通过作用于BMP2的启动子区域和信号转导器和转录激活剂（STAT）1来促进血管钙化，以上调BMP2的表达水平并下调STAT1表达。

Runx2信号通路是血管钙化的重要分子机制。据报道，SIRT6与Runx2结合并使其去乙酰化，以阻止体外培养的VSMCs向成骨细胞分化。据报道，叉头盒转录因子(FoxO1)增加其下游靶基因活化T细胞核因子3 (NFATc3)的水平，从而上调成骨标志物Runx2的表达并促进血管钙化。

BMP2和Runx2是参与血管钙化进展的非常重要的下游信号分子。BMP-2可以作为Runx2的上游信号分子。例如，瘦素通过上调BMP2和Runx2促进T2DM下肢动脉钙化，并通过PI3K/Akt信号通路改变VSMCs的表型。银杏叶提取物（EGB761）可通过抑制BMP2药物Smad1/5/Runx2信号通路来改善华法林诱导的主动脉瓣钙化。据报道，在BMP诱导血管钙化后，MicroRNA（MiR）-133a和miR-204下调了Runx2表达。

Ant/β-连环蛋白信号通路

Wnt/β-连环蛋白是另一种与血管钙化密切相关的信号通路。研究发现，Wnt抑制剂Dickkopf1通过促进PLD1的降解来缓解血管钙化，从而减少自噬体的形成和降解。MiR-126/Klotho/SIRT1轴通过调节Wnt/β-连环蛋白信号通路抑制Pi诱导的钙化。B细胞CLL/淋巴瘤9（BCL9）被认为是Wnt/β-连环蛋白转录辅因子，是在缺氧条件下诱导人牙髓干细胞成骨转分化的关键介质。

AMP 活化蛋白激酶 （AMPK） 信号通路

AMP激活蛋白激酶（AMPK）介导的信号通路在血管钙化中起着非常重要的作用。VSMC中金属蛋白酶4信号级联的AMPK/组织抑制剂参与血管钙化的进展。在醛固酮对高磷酸盐诱导的血管钙化的调节中观察到AMPK介导的细胞死亡的抑制。许多下游分子正在研究中。例如，AMPK/mTOR被证明与AGEs通过抑制大鼠胸主动脉培养细胞死亡而促进的血管钙化有关。在二甲双胍、利拉鲁肽、脂联素和褪黑素的治疗中也报告了与血管钙化的关联。AMPK/视神经萎缩1通路与褪黑素对钙沉积对血管钙化的保护作用有关。最近研究发现，血管钙化也受到AMPK /胰岛素诱导基因（INSIG）通路的影响，该通路抑制Pi诱导的Dlx5和Runx2表达。据报道，由AMPK信号通路介导的DAPK3和线粒体衍生肽MOTS-c抑制血管钙化。这些体外和体内证据都强调AMPK是血管钙化的重要信号通路。

PI3K–AKT信号通路

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-AKT信号通路是调节血管钙化的另一个桥梁。据报道，当细胞与PI1K抑制剂预孵育时，Sirtuin（Sirt）3可有效钝化中间素对血管钙化的抑制作用。最近研究证明，胰高血糖素样肽-1通过激活PI3K-AKT信号传导，发挥了多种心脏保护功能，如调节成骨细胞转化和VSMC的钙化。同时，PI3K-AKT信号轴的抑制可以使癌细胞敏感以诱导铁死亡。这种敏感性需要mTOR的帮助，mTOR也是AMPK信号通路的重要下游分子。除mTOR外，Nrf2和p53也由PI3K-AKT信号通路介导，表明它们在介导铁死亡反应和血管钙化中的关键作用。据报道，溶酶体-CER-mTOR信号传导可加速动脉内侧钙化。许多研究已证实Nrf2 / HO-1信号通路参与血管钙化和铁死亡。最近有报道称二甲双胍通过抗铁死亡作用降低高脂血症相关的血管钙化。这一结果为阐明铁死亡与血管钙化的关系提供直接的证据。

NOTCH信号通路

NOTCH信号通路是最近发现的钙化相关通路。NO已被确定为钙化抑制剂，并通过激活NOTCH信号通路发挥其功能，蛋白质组学方法证明泛素特异性肽酶9，x-连锁(USP9X)可使MIB1失活并稳定，从而激活血管钙化发展过程中的NOTCH信号通路。

其他信号通路

作为炎症中重要的信号分子，NF-κB起重要作用。研究发现，SIRT1通过降低NF-κB的活性来抑制血管钙化，从而阻止VSMCs老化和成骨转化，这表明衰老与血管钙化之间的关系。血管钙化可通过不同的机制调节。例如，一项研究发现，大气PM2.5暴露刺激炎症反应，并通过核因子-κB配体（RANKL）通路激活的OPG/受体激活剂促进血管钙化的发生率。此外，PM2.5诱导的ROS产生也导致血管钙化。

MicroRNAs和血管钙化

MicroRNA也参与血管钙化，网状蛋白-2 (RCN2)，它促进血管钙化并通过 RCN2/STAT3/miR-155-5p反馈环发挥作用。MiR-223-3p通过靶向IL-6/STAT3信号途径抑制血管钙化。作为细胞释放出来进行细胞间通讯的重要粒子转运体，外泌体可以通过多种相互作用机制调节血管钙化。最近的研究揭示了由VSMCs提取的外泌体通过miR-92b-3p等miRNAs调节血管钙化过程的作用，减少Krüppel样因子4的表达以抑制血管钙化。

RNA甲基化

在血管疾病的发病机制研究中，RNA甲基化已成研究热点。例如，N6甲基腺苷(m6A)修饰是真核细胞中最广泛的内部转录后RNA甲基化类型。m6A修饰的失调与血管钙化密切相关。

三、血管钙化的潜在治疗策略

尚无有效方法可逆转血管钙化的进展。因此，最近的治疗策略更侧重于抑制或推迟血管钙化的进展。许多临床前和临床研究旨在为血管钙化的管理寻找进一步的证据。表1中总结了血管钙化治疗的主要临床研究。药理学或营养调节仍广泛应用。有效的药物治疗包括钙通道阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制、他汀类药物、双膦酸盐和地诺单抗、SNF 472。

钙通道阻滞剂（CCB）和血管钙化

硝苯地平被广泛用作典型的钙通道阻滞剂。它通过改善LDL水平的糖基化，并通过其抗氧化作用降低内皮细胞中晚期糖基化终产物(AGE)诱导的AGE受体(r AGE)表达，从而对血管钙化发挥抑制作用，特别是在糖尿病患者中。在硝苯地平对血管钙化的研究中，招募201名钙化评分≥10的患者，结果显示，高血压患者的冠脉钙化速度较慢，表明硝苯地平的潜在获益。曲马多(TRAM)-34是特定的KCa3.1抑制剂，研究发现，TRAM-34降低了NF-κB和TGF-β信号通路的活性，从而阻断VSMC的表型转化并干扰血管钙化。维拉帕米是L型钙通道药物，可通过降低SMCs的ALP活性并抑制VSMCs矿化和基质囊泡活性来抑制血管钙化。阿折地平也被报道可通过逆转Msx2依赖性成骨转化和VSMCs基质矿化来抑制血管钙化。没有足够证据表明CCB能显著逆转冠脉钙化进展。关于CCB对外周动脉钙化的影响，仍需进一步探索其积极作用的证据。

肾素-血管紧张素系统抑制和血管钙化

血管紧张素转换酶抑制剂和/或血管紧张素 II 受体阻滞剂已广泛用于透析前 CKD 患者。一项回顾性单中心观察性研究中，共有 121 例透析前 CKD 患者（中位71 岁，男性 72 例，eGFR 20.2 ml/min/1.73 m2），使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）与低eGFR显著正相关。冠脉血管内超声检查证明，奥美沙坦和替米沙坦等ARB对斑块消退有显著作用，然而ACEI的使用并没有显示出这种效果。尽管有这些临床数据，ACEI/ARB对血管钙化的影响仍不太清楚。

他汀和血管钙化

他汀类药物对血管钙化的影响吸引了大量的研究。理论上，他汀可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，从而减少血管炎症和VSMC成骨转化的触发因素。然而，他汀药物实验显示出不稳定结果。有研究发现，他汀能通过去抑制巨噬细胞Rac1-IL-1β信号轴来促进动脉粥样硬化钙化。还有研究报道，普伐他汀可改变主动脉钙沉积物的微观结构，以防止血管钙化。临床研究也显示出不同的结果。PARADIGM研究旨在阐明他汀对冠脉粥样硬化斑块的影响。在1255名患者（60±9岁，57%为男性）中，服用他汀者动脉粥样硬化体积（PAV）进展较慢，但钙化PAV的进展较快，非钙化PAV的进展和新发高危斑块特征的年发病率较低。一项关于80mg辛伐他汀对冠脉和腹主动脉钙化进展影响的研究得出阴性结果。一些试验甚至得到相反结果。这些数据提示，他汀对血管钙化的影响不仅取决于剂量，还取决于病情，特别是基线LDL-C水平和钙化评分。

双膦酸盐和地诺单抗对血管钙化的影响

据报道，双膦酸盐和地诺单抗通过抑制动脉粥样硬化病变和矿化影响血管钙化的进展。然而，双膦酸盐的功能是有争议的。一些实验发现，双膦酸盐可以通过对羟基磷灰石的亲和力来预防几种动物模型中的血管钙化。双膦酸盐可以不依赖于骨吸收直接抑制CKD患者的血管钙化。通过局部导管输送二膦酸盐唑来膦酸来抑制血管钙化被证明是有效的，没有明显的短期并发症。阿伦膦酸盐治疗显著降低了成骨细胞相关标记物(Runx2和TNAP)的mRNA水平，改善了ALP活性，并减少了钙化血管平滑肌细胞中细胞外钙的沉积。据报道，FYB-931新型二膦酸盐化合物可优先预防维生素D3治疗大鼠的主动脉钙化。也有一些不同方向的研究趋势。据报道，二膦酸盐可诱发血管炎症并导致动脉粥样硬化斑块破裂。在不同MESA队列的女性中，含氮二膦酸盐(NCBPs)对不同年龄的受试者产生不同的影响。在老年受试者中，观察到NCBP与较低的心血管钙化患病率相关，而在年轻受试者中，NCBP与较高的心血管钙化患病率相关。一项前瞻性多中心研究证明，地诺单抗和阿伦膦酸盐治疗可改善腰椎骨密度，减少骨转换标记物，并对患有骨质疏松症患者的血管钙化有效。

动物模型显示，地诺单抗对血管钙化的保护作用可能与NF-κB信号通路有关。FREEDOM试验证明，地诺单抗对心血管高危的绝经后骨质疏松症女性的主动脉钙化进展或不良心血管事件的发生率没有影响。

尽管上述结果为双膦酸盐和地诺单抗的应用提供了一些证据，但这些试验存在局限性，样本量小，治疗时间短，混杂因素需要纠正，因此其临床应用仍需进一步研究。

维生素对血管钙化的作用

维生素是血管钙化极其重要的补充剂。维生素K是应用最广泛的营养素之一。维生素K治疗血管钙化的基本原理在于激活细胞外基质蛋白，尤其是基质G1a蛋白(MGP)。由于MGP的羧基形式可作为血管钙化的抑制剂，而维生素K是MGP的辅因子，维生素K缺乏可导致可利用的cMGP减少，从而导致血管钙化。维生素K由多种异构体组成，Vit K1和Vit K2是2种主要结构。Vit K2已被证明是一种生物活性化合物，可调节骨质疏松症和炎症反应的过程，而没有副作用或用药过量的风险。Vit K2对骨骼和血管系统具有双重作用。Vit K2缺乏的典型表现是骨骼中钙沉积不足，但在血管壁中沉积较多。最近研究证实，Vit K2可能会在分化和矿化过程中诱导成骨细胞自噬。尽管Vit K1和Vit K2的吸收不同，但对血管钙化都具有保护作用。“VitaVasK”大型前瞻性随机多中心临床试验证明，维生素K1补充剂可有效防止血液透析患者冠脉和主动脉钙化的进展。一项针对主动脉瓣钙化患者的为期1年的Vit K1补充剂研究证实，与安慰剂相比，Vit K1可将钙化进展降低50%。需要更多前瞻性研究和包括更多受试者的随机对照试验进一步探索。

据报道，其他维生素也可以抑制血管钙化的发展。例如，维生素D缺乏可介导血管钙化，而补充足够量的维生素D可以加速血管周围脂肪组织巨噬细胞的浸润并诱导局部炎症，从而进一步防止血管钙化。但维生素D对血管钙化的作用仍有争议。一些研究表明，维生素D与血管钙化有关。在大鼠钙化模型中，7.5毫克/千克的维生素D和尼古丁可造成钙化，主动脉钙含量增加10-40倍，中膜弹性纤维减少。维生素D介导的血管钙化的一种机制与VSMC成骨分化和矿化有关。维生素D对血管钙化的分子机制仍有待阐明，临床应用仍在研究中。

补铁对血管钙化的作用

如上所述，铁死亡是血管钙化进展的关键调节因子。缺铁会导致CKD患者贫血。柠檬酸铁和氢氧化铁已被批准用于CKD患者的高磷血症治疗。另一方面，铁过载通过诱导细胞凋亡和铁死亡来促进内皮细胞钙化过程。铁对血管钙化的保护作用的机制是铁调节Ca-P失衡，诱导VSMC的细胞外骨-软骨形成转移。然而，铁过载促进活性氧（ROS）的产生，促进血管钙化的进展。最近，VSMC的铁介导的铁死亡被证实促进血管钙化，二甲双胍可以通过Nrf2信号通路抑制这一过程。因此，应确认适当剂量的补铁治疗，并需要进一步的临床研究。

镁和血管钙化

除铁外，还有关于营养保健品（包括镁、锌和植酸盐）的潜在抗钙化作用的报道。镁有助于人体内的各种生物过程，如肌肉收缩/放松、免疫应答和骨形成。最近的研究表明镁对高血压等心血管疾病具有保护作用。镁被称为钙通道的天然阻断剂，通过维持Ca-P止血来调节血管钙化，还可以通过抑制羟基磷灰石晶体形成来防止血管钙化。力学研究证明，镁对高磷酸盐相关血管钙化的逆转作用与TRPM7和Pit-1有关。为了更好地探索镁对血管钙化的保护作用，一项随机对照临床试验招募了59名终末期肾病（ESKD）受试者。结果显示镁降低了接受维持血透的受试者的钙化倾向。这些数据提示，镁可能成为血管钙化的一种有前途的治疗方法。

锌和血管钙化

锌是一种新发现的与钙化有关的营养保健品。研究发现补锌可以改善磷酸盐介导的VSMC的骨/软骨转分化，并通过GPR39-TNFAIP3-NF-κB轴预防血管钙化。在高葡萄糖和高磷酸盐状态下也观察到这种保护作用。因此，补锌可能是阻碍CKD中血管钙化进展的方法。

植酸盐和血管钙化

植酸盐是血管钙化治疗的潜在营养素。SNF472作为植酸盐的外源性来源，对血管钙化产生抑制作用。临床试验证明，足够的植酸盐处方可以预防CKD患者的主动脉钙化。肌醇六磷酸盐（IP6，植酸）是一种广泛存在于哺乳动物细胞或组织中的内源性化合物，可抑制成骨细胞培养物的矿化，以防止血管钙化。必须进行更多的前瞻性研究，以阐明富含植酸盐的饮食获益以及磷生物利用度的相关风险。

其他新发现

近日，一种名为SNF472的新发现药物获批进入临床试验的最后阶段。SNF472被认为是治疗ESKD期患者血管钙化的主要潜在化合物，通过直接靶向沉积在血管壁中的羟基磷灰石来发挥其功能。目前试验数据发现SNF472对血管钙化安全有效。此外，血管内碎石术（IVL）为血管钙化治疗提供了新的选择。现有证据证明了这一策略的有效性。IVL在血管钙化应用中的长期获益需要进一步的人体研究。

表2总结了上述治疗策略对临床试验血管钙化的影响。

表 2.具有治疗血管钙化潜力的药物

四、总结与展望

对血管钙化发生发展中病理生理机制的复杂性和多样性的大量研究，给寻找最佳药物靶点带来了许多困难，但对血管钙化的探索从未停止。在过去的几十年里，越来越多的证据增加了我们对血管钙化发病机制的了解。血管平滑肌细胞的转变和羟基磷灰石沉积是血管钙化的主要过程。背后的具体机制极其复杂。本综述总结了影响上述过程的关键分子机制，如炎症、内质网应激、线粒体功能、氧化应激、铁稳态和钙磷代谢失衡。VSMC表型转变和钙沉积是血管钙化逆转的2个主要目标。

据报道，上述细胞机制可触发血管钙化中的程序性细胞死亡。最近的证据强调了铁死亡对血管钙化的重要性。本文综述了近年来关于铁死亡与血管钙化关系的实验。血管钙化和铁死亡在其起始和发展中有几种共同的信号通路，这表明铁死亡也被认为是血管钙化进展的关键决定因素（图4）。因此，靶向铁死亡可能为血管钙化的预防或治疗提供不同的策略。现有证据仅停留在实验室阶段，仍需更多的数据来阐明它们之间的关系。

图4.铁死亡可由许多因素引发，诱发血管钙化

内皮细胞功能障碍也会加剧血管钙化。综述中展示了一些最近的实验结果，将炎症、ERS、线粒体功能障碍、铁稳态、氧化反应等与内皮功能障碍联系起来。

有几种与血管钙化相关的信号通路或信号分子。BMP2、Runx2和Wnt/β-catenin被称为血管钙化的关键生物标志物。AMPK、PI3K/Akt和NOTCH信号通路也有助于血管钙化。包括RNA甲基化在内的RNA修饰以及血管钙化中的RNA网络已成为研究的热点。

在治疗策略部分，回顾了血管钙化药物和营养进展，总结了临床常用药物，如钙通道阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制、他汀、双膦酸盐和地诺单抗。维生素、铁、锌、镁和植酸盐补充剂的应用为预防血管钙化提供了潜在的治疗策略。SNF472和IVL技术为血管钙化治疗带来了新的机会。探索逆转或治愈血管钙化的疗法还有很长的路要走。

来源：

Huang Hui et al. Vascular calcification: Molecular mechanisms and therapeutic interventions. First published: 03 January 2023. https://doi.org/10.1002/mco2.200