肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）和PH相关左侧心肺疾病是最常见、最容易鉴别和治疗的疾病。然而，随着PAH流行病学的变化，越来越多的患者在诊断时出现不同严重程度的合并症。除了经典的PAH外，还出现了两种不同的表型：保留射血分数（HFpEF）样表型的心力衰竭和肺表型。重要的是，支持目前提出的PAH治疗算法的证据主要来自PAH试验，这些试验中伴有心肺合并症的患者代表性不足或被排除在外。因此，对于伴有心肺合并症的常见PAH患者的最佳治疗方法在很大程度上仍未知，需进一步研究。本文回顾了有关该主题的相关文献，并描述了作者对这些患者当前治疗方法的看法，现撷取部分内容与读者共享。

 

PAH的流行病学在不断变化，导致诊断时有不同程度合并症的患者数量增加。尽管既不全面也不相互排斥，但PAH患者中出现了两种主要表型：HFpEF样表型的心力衰竭和肺表型，其中最合适的治疗方法仍难以捉摸，还需进一步研究。

 

PH流行病学综述

PH是一种相对常见的疾病，最低患病率为127例/10万人，影响全球总人口的1%。PH在血流动力学上被定义为平均肺动脉压＞20 mm Hg，分为5组。PAH（第1组PH）最常见，它代表了PA血管病变的原型，导致肺血管阻力的进行性增加，但可能与各种疾病有关，例如结缔组织疾病、遗传性突变、HIV感染、药物和毒素、结构性心脏病和门静脉高压症。因为对影响1%~3%急性肺栓塞幸存者疾病的认识提高和更积极的筛查，慢性血栓栓塞性PH（第4组PH）患者的数量也在增加。尽管如此，左侧心脏病（LHD，第2组PH）和肺部疾病（第3组PH）仍是PH的主要原因，特别是在老年人中，影响相当比例的HFpEF、重度瓣膜疾病、晚期阻塞性和实质性肺疾病患者。无论基础条件如何，PH的存在与显著增加的发病率和死亡率相关。

 

因此，在诊断时进行广泛的诊断检查很必要，以便进行精确的临床分类，从而进行适当的管理。在大多数情况下，第2、3、4组患者在初始诊断算法中表现出明显异常。然而，确定PH与LHD相关的诊断可能具有挑战性，特别是在PH合并HFpEF的情况下，当患者接受利尿剂，表现出临界PAWP（12~15 mm Hg），有明显的肥胖影响胸内压力，或在不适当的零参考水平的情况下。同样，而与中度至重度阻塞性/限制性肺疾病相关的轻度至中度PH将始终被视为第3组PH，对于只有轻度肺功能损伤的患者，这一点不明显，因为第3组PH和PAH同时伴有轻度流行性疾病（例如COPD）可能很难区分。对于足以定义第3组PH的肺部疾病的严重程度，确实未达成共识。在无显著实质疾病或既往吸烟的情况下，PAH中轻度阻塞性、限制性和混合性通气功能受损被反复报道，这被认为是PAH表型的一部分，这一事实使情况更加复杂。因此，在一些患者中，个体分类并不简单。

 

PAH流行病学的变化

特发性PAH历来是一种主要影响健康年轻女性个体的疾病。然而，PAH患者的人口统计学特征发生了显著变化，特别是在工业化国家。与20世纪80年代美国国立卫生研究院的登记相比，在最近的登记中，PAH患者的平均年龄从36岁增加到50 ~70岁，男女比例更为平衡，国与国之间差异不大。随着年龄增长，合并症的发病率越来越高。在目前的人口水平上，大约四分之一的成年人患有两种或两种以上的慢性疾病，年龄在65岁以上的患者有更多的合并症。

 

图1. PAH患者相关心肺合并症与疾病表型关系示意图

 

揭示合并症对PAH的影响

尽管目前对于如何表征PAH患者的合并症尚未达成共识，但它们在PAH患者中越来越普遍。大规模PAH登记记录了特发性PAH患者心脏、呼吸和代谢合并症的患病率升高，包括全身性高血压（27%~68%）、肥胖（18%~33%）、糖尿病（12%~31%）、冠状动脉疾病（9%~25%）、心房颤动（5%~27%）和阻塞性气道疾病（22%）。PAH患者的合并症比例可能更高，PAH伴有特别易患LHD和肺部疾病的相关条件或具有共同的风险因素。例如，高达90%的硬皮病患者在CT扫描上表现为间质改变，40%~75%的患者表现为肺功能检查异常。因此，PAH的流行病学变化使其与LHD和肺部疾病相关的PH区分更具挑战性，特别是在临界性血流动力学严重程度更高和合并症增加的患者中。

 

越来越多的证据表明，在排除在第2~ 4组PH患者后，PAH患者存在几种不同的表型。已经确定了两种主要表型，它们分别占特发性PAH患者的1/3和1/2。第一种是HFpEF样表型，通常涉及具有HFpEF风险因素（例如肥胖、糖尿病、全身性高血压和冠状动脉）的老年、女性患者疾病，并且相比典型PAH，其与较差的存活率相关。第二种表型是肺表型，由老年人组成，主要是男性，他们既往或现在吸烟，肺活量相对保存，但DLCO不成比例地低，肺影像学上有轻微的实质受累，常有低氧血症，并与不良的长期预后相关。

 

详细的组织病理学分析表明，这些患者可能存在明显的血管病变，其特征是无丛状病变，血管稀疏以及微血管重建。此外，注册研究表明，特发性PAH患者的肺表型（定义为吸烟史和DLCO?< 45%）与第3组PH患者具有相同的特征，包括人口统计学、功能损害、治疗反应等。有趣的是，尽管不吸烟，但在同一登记的HFpEF样表型患者中，约有1/3的DLCO?< 45%，这一发现可能与肺静脉重塑有关。重要的是，由于与双等位基因EIF2AK4突变相关的放射学和组织学改变的频谱较既往认为的要宽，因此在年轻人或有其他风险因素累及静脉/毛细血管的PAH患者中应怀疑肺静脉闭塞性疾病。

 

参考文献：Steeve Provencher， Vicky Mai， and Sebastien Bonnet. Managing Pulmonary Arterial Hypertension With Cardiopulmonary Comorbidities.Chest. 2024 Mar;165(3):682-691. doi: 10.1016/j.chest.2023.08.023.