反方观点：PPI可与氯吡格雷合用

    尽管目前有不同层面的证据提示PPI与氯吡格雷合用可能增加心脏事件风险，但这些证据的水平和质量尚不足以得出决定性结论；同时还有证据表明二者联用并无不良后果。严重的消化道出血同样会增加心脏事件风险，因此在经选择的患者中PPI可与氯吡格雷合用。

（一）出血增加心脏事件的风险，PPI是减少出血的重要手段
    GRACE注册研究提示主要出血事件与院内死亡相关（OR=1.64， 95%CI：1.18~2.28）。其他试验和荟萃分析也表明严重出血使30天死亡风险增加4倍，再梗死风险增加5倍，卒中风险增加3倍。一项综合4项ACS患者临床试验的研究（n=26 452例），发现1、6个月不良事件的风险随出血的严重程度而增高，GUSTO定义的轻、中、重度出血在1个月时的风险比分别为1.6、2.7和10.6，6个月时分别为1.4、2.1和7.5；OASIS-5也有类似的发现。可见，即便少量出血也会增加近期（1个月内）和远期（6个月内）的不良事件风险。

    一项在医院和社区进行的病例对照研究发现，即使应用小剂量阿司匹林（75mg/d），患者由于出血再次住院的风险比也达到2.3（95%CI：1.2~4.4）。CURE研究中阿司匹林每日剂量≤100mg、101~199mg以及200~325mg的患者主要出血事件的比例分别为1.9%、2.8%和3.7%；同时还显示，双联疗法严重出血、小量出血及输血的风险均较单用阿司匹林显著增加。同时大量研究证实，PPI可使应用小剂量阿司匹林出血高危患者的上消化道出血风险降低50%。因此出血事件的重要性和PPI减少接受抗血小板治疗患者消化道出血事件的有效性共同决定了在高危患者联合应用PPI的必要性。

（二）机制推断不能替代临床实际情况
    机制推断与临床实际情况不相符合、甚至相反的实例并不少见，如补充雌激素、应用抗生素减少心血管事件的试验，升高高密度脂蛋白减少动脉粥样硬化事件的试验等。尽管PPI和氯吡格雷都主要经CYP2C19和3A4代谢，但药物之间的相互作用实际上非常复杂。甚至有小规模临床试验发现泮托拉唑与阿司匹林合用可降低花生四烯酸诱导的血小板聚集率。

（三）实验室研究与临床研究结论不一致
    PPI与氯吡格雷相互作用的实验室研究包括两个方面：一是不同PPI对CYP2C19在体外的抑制试验；二是不同PPI对应用氯吡格雷的患者血小板功能的影响。目前这些证据积累尚少，而有关哪一种PPI与氯吡格雷的相互作用最显著，研究结果并不一致。Siller-Matula等的研究显示，无论是与基线水平相比还是三组（埃索美拉唑、泮托拉唑、不用任何PPI）间相比，以PRI评价的血小板功能均无显著差异。

    同时实验室研究与临床研究的结果也不一致。如前述，体外测定不同PPI对CYP2C19抑制程度由强到弱依次为兰索拉唑和泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑。而在PPI对应用氯吡格雷的患者血小板功能影响的研究中，兰索拉唑和泮托拉唑对氯吡格雷的作用并无明显影响，反而是奥美拉唑与氯吡格雷的相互作用更明显。而来自MEDCO数据库的研究则显示，包括泮托拉唑、埃索美拉唑在内的各种PPI均导致心脏事件增加。这些不一致的结论无疑减弱了证据的效力。

（四）相关临床研究结果有待商榷
    尽管观察到了PPI与氯吡格雷相互作用导致心脏事件增加的现象，但前述研究多为回顾性研究，说服力存在固有的缺陷。很重要的一点，应用PPI和未用PPI的对照组之间存在基线情况的显著差异，如Juurlink的研究中，实验组与对照组相比急慢性肾功能不全、充血<

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