天津医科大学总医院心内科 宋习文 王卓群 董劭壮（点评）
ESC2020公布的STOP AF FIRST研究，评估了有症状但未接受药物治疗的阵发性房颤（Paroxysmal Atrial Fibrillation，PAF）患者使用冷冻球囊消融（Cryoballoon Catheter Ablationm，CBA）的有效性及安全性。
维持窦性心律一直是治疗PAF的基本目标[1， 2]。随着技术的不断进步，以肺静脉隔离术（Pulmonary Vein Isolation，PVI）为基础的射频消融（Radiofrequency Ablation，RF）在治疗PAF的有效性及安全性方面都得到了很大的提升，然而，目前指南对于PVI作为AF一线治疗的推荐级别只为Ⅱa类，证据等级为B，大部分心内科医生秉承“无创伤”的原则，仅在药物治疗无效后才考虑对患者实施PVI。2013年发表的STOP AF 研究证实，CBA用于药物治疗失败且存在RF禁忌证的PAF患者可取得良好疗效[3]。然而，目前尚缺乏CBA在未接受药物治疗的PAF患者中使用的证据。
试验设计
STOP AF FIRST研究为一项多中心、前瞻性的临床随机对照试验（共有美国24个中心参与），共纳入了18~80岁症状性PAF患者225例，接受抗心律失常药物（Antiarrhythmic Drug，AAD）治疗均需少于7天，按照1:1随机分至PVI组和AAD组（Ⅰ或Ⅲ类AAD），然后接受12个月的随访。（见图1）
在随访过程中，要分别采集受试者基线、1个月、3个月、6个月及12个月的心电资料，包括12导联ECG、24小时动态ECG和患者激活的动态ECG（通过电话心电传输系统每周或出现症状时记录ECG）。（见图2）
主要有效性终点为12个月时的PAF治疗成功率。治疗失败定义为PVI操作失败、任何再次外科或导管消融（包括空白期内进行的手术）及空白期后出现的不良事件（记录到的心房颤动/房性心动过速/心房扑动、电复律及术后服用AAD）。
主要安全性终点为7天内发生短暂脑缺血发作、卒中、大出血、心肌梗死和血管并发症；30天内发生明显心包积液；12个月内发生症状性肺静脉狭窄、心房食道瘘、膈神经永久损伤。本研究预期安全终点发生率小于12%即可认为不增加患者术后并发症的发生。
图1. STOP AF FIRST研究设计
图2. 随访方案
图3. 研究流程图
结果
有15例在随机分组前退出，在随机分配至PVI组108例中有4例退出，而ADD组102例中有3例退出。最终，共有203例纳入最后的分析。（见图3）
在203例纳入分析的患者中，PVI组有102例完成了随访，AAD组有91例完成了随访，随访率达到94%，其中85%的患者接受了24小时动态ECG，81%的患者接受激活的动态ECG，两组中均无死亡病例。药物治疗组接受Ⅰ或Ⅲ类AAD（见表1）。两组患者的基线特征相当（见表2）。
表1. 药物治疗组使用的抗心律失常药物分布情况
表2. 两组患者的基线特征
通过12个月随访，PVI组PAF治疗成功率显著高于AAD组（75% vs. 45%， P<0.0001）。（见图4）造成这种差别的主要原因包括：AAD组发生房性心律失常的比例较高（35% vs. 21%），同时药物治疗组最终需要PVI的患者为15人，而PVI组无患者再次接受消融。（见图5）而在安全终点方面，术后并发症的发生率为1.9%，远低于预期的12%。（见图6）
图4. 两组主要有效性终点的比较
图5. 两组治疗失败原因的比较
图6. 两组主要安全性终点的比较
结论
在未经药物治疗的症状性PAF患者中，CBA的12个月治疗成功率显著高于AAD，且治疗安全性良好，这为CBA作为PAF的一线治疗手段提供了有力证据。
专家点评
STOP AF FIRST研究证实了，对于未接受长期AAD治疗的PAF患者而言，CBA可以有效且安全地治疗PAF和预防复发，从而使患者维持窦律、改善生活质量。
早在21世纪初，Wazni OM等人[4]就曾尝试PVI是否可以成为症状性AF患者的一线治疗手段。RAAFT-1研究结果显示，PVI术后再发AF的比例要远小于AAD治疗（13% vs. 63%），而且1年内再入院率也远远低于AAD组（9% vs. 54%），同时只有6%的患者发生了无症状的肺静脉狭窄。虽然2012年发表的MANTRA-PAF研究结果表明，18个月内PVI与AAD治疗在减轻PAF患者的AF复发及改善生活质量方面无明显差别（13% vs. 19%），但在24个月时，接受PVI的患者预后要优于单纯接受AAD治疗的患者，并且有54%的AAD组患者最终接受了PVI治疗[5]。时隔9年后，RAAFT-2研究再次向世人证明，与AAD治疗相比，PVI术后患者发生超过30秒的房性心律失常概率更低（HR=0.56，95%CI 0.35-0.90）[6]。
2013年发表的STOP AF 研究表明，对于使用1种或以上AAD治疗失败的PAF患者，CBA较AAD更能减少AF复发，同时改善患者症状，而安全性良好3，这使得CBA成为PAF的二线治疗选择成为可能。2016年发表的FIRE AND ICE研究证实，CBA的有效性并不劣于RF，同时还能够减少症状性PAF患者的再次消融、直流电复律、全因再入院及心血管疾病再入院的发生率，这为CBA的使用进一步提供了证据支持，但该研究同样针对的是药物治疗无效的患者7。此次公布的STOP AF FIRST研究在STOP AF研究的基础上提出了进一步的假设，首次针对未使用AAD的症状性PAF患者进行临床研究，其结果证实了CBA较AAD具有更好的治疗PAF有效性和良好的安全性，为CBA成为PAF一线治疗手段提供了有力证据。随着器械和技术的不断发展，期待将来更大规模相关临床试验的出现，为AF的治疗带来新的曙光。
▼参考文献
1. Dorian P， Paquette M， Newman D， Green M， Connolly S， Talajic M and Roy D. Quality of life improves with treatment in the Canadian Trial of Atrial Fibrillation. American heart journal. 2002;143:984-90.
2. Singh S， Tang X， Singh B， Dorian P， Reda D， Harris C， Fletcher R， Sharma S， Atwood J， Jacobson A， Lewis H， Lopez B， Raisch D and Ezekowitz M. Quality of life and exercise performance in patients in sinus rhythm versus persistent atrial fibrillation: a Veterans Affairs Cooperative Studies Program Substudy. Journal of the American College of Cardiology. 2006;48:721-30.
3. Packer D， Kowal R， Wheelan K， Irwin J， Champagne J， Guerra P， Dubuc M， Reddy V， Nelson L， Holcomb R， Lehmann J， Ruskin J and JJotACoC. Cryoballoon ablation of pulmonary veins for paroxysmal atrial fibrillation: first results of the North American Arctic Front (STOP AF) pivotal trial. 2013;61:1713-23.
4. Wazni O， Marrouche N， Martin D， Verma A， Bhargava M， Saliba W， Bash D， Schweikert R， Brachmann J， Gunther J， Gutleben K， Pisano E， Potenza D， Fanelli R， Raviele A， Themistoclakis S， Rossillo A， Bonso A and Natale AJJ. Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of symptomatic atrial fibrillation: a randomized trial. 2005;293:2634-40.
5. Cosedis Nielsen J， Johannessen A， Raatikainen P， Hindricks G， Walfridsson H， Kongstad O， Pehrson S， Englund A， Hartikainen J， Mortensen L and Hansen PJTNEjom. Radiofrequency ablation as initial therapy in paroxysmal atrial fibrillation. 2012;367:1587-95.
6. Morillo C， Verma A， Connolly S， Kuck K， Nair G， Champagne J， Sterns L， Beresh H， Healey J， Natale A and JJ. Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as first-line treatment of paroxysmal atrial fibrillation (RAAFT-2): a randomized trial. 2014;311:692-700.
7. Kuck K， Fürnkranz A， Chun K， Metzner A， Ouyang F， Schlüter M， Elvan A， Lim H， Kueffer F， Arentz T， Albenque J， Tondo C， Kühne M， Sticherling C， Brugada J and JEhj. Cryoballoon or radiofrequency ablation for symptomatic paroxysmal atrial fibrillation: reintervention， rehospitalization， and quality-of-life outcomes in the FIRE AND ICE trial. 2016;37:2858-2865.
专家简介
宋习文 天津医科大学总医院心内科研究生在读。
王卓群 天津医科大学总医院心内科医师，医学硕士。
董劭壮 天津医科大学总医院心内科主治医师，医学博士。