28日ESC 2022年会上美国杜克大学医学中心的John Alexander公布了PACIFIC-AMI（Proper Dosing and Safety of the Oral FXIa Inhibitor BAY 2433334 in Patients Following an Acute Heart Attack）试验结果，本刊特邀中国医学科学院阜外医院颜红兵教授团队深入解读。
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中国医学科学院阜外医院
编者按：28日ESC 2022年会上美国杜克大学医学中心的John Alexander公布了PACIFIC-AMI（Proper Dosing and Safety of the Oral FXIa Inhibitor BAY 2433334 in Patients Following an Acute Heart Attack）试验结果，本刊特邀中国医学科学院阜外医院颜红兵教授团队深入解读。
急性心肌梗死（AMI）后的患者即使使用标准双联抗血小板治疗（DAPT）仍有较高的缺血事件复发风险，利伐沙班（Xa因子抑制剂）可以防止患者再次发生缺血性事件，然而其代价是出血事件增加[1，2]，因此需要寻找一种抗缺血的有效性不变但更为安全的抗凝药物。
刚刚在ESC 2022年会上公布的PACIFIC-AMI试验显示，与安慰剂相比，在接受冠状动脉介入治疗（PCI）的AMI的患者，DAPT加用任何研究剂量的阿森德仙（Asundexian，XIa因子抑制）均不增加出血[3]。
01
PACIFIC-AMI研究的依据
血管壁损伤时会产生少量的凝血酶，用于正常的止血。但在某些情况下，可能会出现凝血酶生成过量，最终导致血管内血栓形成，XIa因子参与了这一凝血级联反应中的放大效应的过程（图1）。XIa因子抑制剂不影响正常止血，但可以预防病理性血栓。而Xa因子抑制剂广泛地阻断凝血酶的生成，影响正常止血的过程并增加出血。因此，XIa因子抑制剂可以将正常止血和血栓形成分离开来，在不增加额外出血的情况下抗凝疗效不变。
图1.XIa因子在凝血级联反应的放大效应中作用
新近发表的在心房颤动患者比较阿森德仙与阿哌沙班（Xa因子抑制剂）的PACIFIC-AF研究证实，与阿哌沙班5 mg 每日两次比较，每日50 mg高剂量阿森德仙的出血发生率更低[4]。这为阿森德仙较安全地应用于临床提供了循证学证据。
02
PACIFIC-AMI研究的设计和结果
PACIFIC-AMI试验是一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心临床2期试验，旨在比较3种剂量阿森德仙与安慰剂应用于接受DAPT的AMI患者中的安全性和有效性（图2）。最终，该研究纳入了1601例AMI后服用阿司匹林81 mg和P2Y12抑制剂（50%为替格瑞洛、30%为普拉格雷和20%为氯吡格雷）的DAPT患者，并将患者随机分为三种治疗剂量阿森德仙组和安慰剂组（每天10mg阿森德仙组、20mg阿森德仙组或50 mg阿森德仙组或安慰剂组）。几乎所有的患者都接受了PCI。
图2. PACIFIC-AMI试验设计
4周时检测显示，阿森德仙能有效抑制XIa因子活性，10 mg剂量抑制70%以上，20 mg剂量抑制80%以上，50mg剂量抑制90%以上（图3）。
图3.PACIFIC-AMI试验中阿森德仙对于Xia因子的抑制率
主要安全结果出血学术研究联合会出血分型（BARC）2、3或5型出血在治疗组（7.6%-10.5%）和安慰剂组（9.0%）的发生率相似。合并各组后，与安慰剂相比，出血风险没有增加（比值比0.98；90%可信区间 0.71-1.35）。2例患者出现颅内出血，一例服用50 mg，另一例服用安慰剂。没有出现致命性出血。任何出血的发生率（17.7%至20.4%）低于安慰剂组（21.3%）（图4）。
图4.PACIFIC-AMI试验：安全性终点
与安慰剂相比，任何剂量的阿森德仙组均未减少缺血性事件（图5）。
图5.PACIFIC-AMI试验：有效性终点
03
PACIFIC-AMI试验的启示
PACIFIC-AMI试验是在DAPT基础上首次在 AMI患者中口服小分子因子XIa抑制剂阿森德仙的随机安慰剂对照试验。根据现有的遗传和临床前证据，与安慰剂相比，接受PCI的AMI患者除使用DAPT外，加用任何研究剂量的阿森德仙均没有增加出血，其结果支持应用XIa因子抑制剂进行III期临床研究，提示对于AMI患者XIa因子抑制剂阿森德仙可能是更安全的抗凝药物。
然而，PACIFIC-AMI试验的有效性终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中或支架内血栓形成的复合终点，与安慰剂（5.5%）相比，任何剂量组的阿森德仙均无明显减少终点事件（5.5%-6.8%）。由于试验中心血管事件太少，无法得出任何关于疗效的结论。作为一项二期临床试验，研究的结果需要在后续足够有力的III期随机试验中进行验证，希望将来证明在不增加出血风险的情况下提高疗效。
参考文献：
1.Mega JL， Braunwald E， Wiviott SD， et al; ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):9-19. doi: 10.1056/NEJMoa1112277
2.Eikelboom JW， Connolly SJ， Bosch J， et al; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1319-1330. doi: 10.1056/NEJMoa1709118.
3. Rao SV， Kirsch B， Bhatt DL， et al.， on behalf of the PACIFIC-AMI Investigators. A Multicenter， Phase 2， Randomized， Placebo-Controlled， Double-Blind， Parallel-Group， Dose-Finding Trial of the Oral Factor XIa Inhibitor Asundexian to Prevent Adverse Cardiovascular Outcomes Following Acute Myocardial Infarction. Circulation 2022;Aug 28:[Epub ahead of print].
4. Jonathan P Piccini， Valeria Caso， Stuart J Connolly， et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre， randomised， double-blind， double-dummy， dose-finding phase 2 study. Lancet. 2022 Apr 1;S0140-6736(22)00456-1.
专家简介
颜红兵教授
中国医学科学院阜外医院
主任医师，博士生导师
主要研究方向包括急性冠状动脉综合征的转化医学与冠心病介入治疗。现兼任中国医学科学院阜外医院深圳医院内科管委会主任和冠心病中心主任。
陈怡粤
博士，主任医师。中国医学科学院阜外医院深圳医院冠心病中心独立术者、冠心病五病区副主任、全国心血管介入诊疗培训基地冠脉介入培训导师。擅长冠心病复杂冠脉病变PCI治疗、危重疑难病人综合治疗及管理。
现任中国老年医学学会心血管病分会委员、中国医疗保健国际交流促进会血管疾病高血压分会委员、《中国介入心脏病学杂志》青年编委、广东省医师协会心脏病器械辅助治疗医师分会常委、广东省女医师协会高血压病防治委员会委员、广东省介入心脏病学会女性心血管疾病分会委员、广东省医学会心血管病分会临床研究学组成员、广东省中西医结合学会心血管介入专业委员会委员、中国大湾区心脏协会理事、深圳市医师协会心血管内科医师分会理事、深圳市医学会重症医学专业委员会委员、深圳市医学会心血管病分会冠脉学组成员等学术任职。
余小平，主任医师，硕士生导师。中国医学科学院阜外医院深圳医院冠心病中心副主任，冠心病四病区主任，内科教研室副主任。主要从事冠心病介入诊疗、心脏起搏器置入。
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